Лица успешного иммунотерапевтического лечения колоректального рака: Часть 1

Исходный пост: http://adventuresinlivingterminallyoptimistic.com/2015/10/14/the-faces-of-successful-colorectal-cancer-immunotherapies-vol-1/

Сегодня я решил выйти за рамки своего личного блога. И дело тут не только в моих амбициях, дело в том, что я очень верю в эту тему! После вводной научной информации я представлю вашему вниманию моих друзей — пациентов с колоректальным раком, которые сегодня участвуют в клинических испытаниях иммунотерапевтических средств – чтобы проиллюстрировать первые признаки успеха иммунотерапии посредством блокады пути активации контрольной точки PD-1 среди значительной части пациентов с КРР и микросателлитной нестабильностью. Возможно, вы впервые видите участников клинических испытаний с 4 стадией рака — я же в моей нынешней жизни окружен этими героями каждый день. Я думаю, что этот пост порадует и читателей, которых коснулся КРР, и моих коллег-ученых, следящих за моими публикациями. Если после прочтения вы с этим согласитесь, я попрошу вас поделиться этим постом с каждым пациентом с КРР, которого вы знаете.

Моя ежемесячная колонка The Currently Incurable Scientist («Пока неизлечимый ученый»), которая вышла вчера, «Отпускаем тормоза PD-1 для пациентов с КРР и микросателлитной нестабильностью», была посвящена тому, чтобы кратко и понятно объяснить пациентам с КРР, как важно знать и проверить свой «статус микросателлитной нестабильности» (МСН).  Я хочу объяснить здесь, как невероятно важно, на мой взгляд, знать свой МСН-статус всем пациентам с диагнозом КРР. Анализ на МСН может заказать врач — для него потребуются храняющиеся в архиве образцы ткани. Этот пост в личном блоге освещает тему более подробно, будем считать, что это режиссерский монтаж…

Путь активации PD-1 существует по вполне обоснованной причине: защищать организм от аутоиммунных заболеваний посредством «торможения иммунной системы». В случае с раком опухоли могут иногда захватывать эту систему, чтобы избежать иммунной атаки. Ингибиторы PD-(L)1, соответственно, отпускают «тормоза иммунной системы», что позволяет иммунной системе удачно атаковать опухоли у некоторых пациентов!

Если вкратце представить основную идею: с учетом предварительных данных клинических испытаний статус МСН, по-видимому, является достоверным «биомаркером», позволяющим предсказывать, какие пациенты с КРР более вероятно отреагируют на текущее иммунотерапевтическое лечение, о котором все говорят (ингибиторы PD-(L)1), по меньшей мере, когда эти лекарства используются в режиме монотерапии.

Предварительные клинические данные, использующие ингибитор PD-1 Keytruda (pembrolizumab), были представлены на ASCO-2015 и опубликованы в New England Journal of Medicine. В небольшом исследовании 9 из 10 подлежащих оценке пациентов с КРР и МСН продемонстрировали, что их заболевание находится под контролем (у 4 наблюдалось уменьшение опухоли, по меньшей мере, на 30%, а у 5 заболевание оставалось стабильным в течение, по меньшей мере, 3 месяцев). Хотя представленные данные включают очень небольшое количество пациентов, их просто нельзя игнорировать, разве что их опровергнут последующие клинические данные. Это особенно важно для пациентов с 4 стадией, чьи жизни буквально поставлены на карту, и честно говоря, многие из них не имеют возможности ожидать полного подтверждения данных для выбора стратегии лечения и клинических испытаний вместе с их врачами. Это не медицинское мнение (я не врач!), но это, безусловно, мое личное мнение как пациента с 4 стадией!

ASCO-2015_Anti-PD1 in MSI-High CRC_Phase 2 Results

Dung Le et al.  ASCO-2015. Используется с разрешения для некоммерческих и нерекламных образовательных целей.

Пациенты с КРР и микросателлитной нестабильностью (МСН; «нарушение репарации ошибочно спаренных оснований»), по всей видимости, наиболее эффективно реагируют на блокаду пути активации PD-1; для пациентов с КРР и микросателлитной стабильностью (МСС; «рабочая репарация ошибочно спаренных оснований») вероятность отреагировать на такое лечение существенно ниже. Конечно, это основано на тех данных, которые имеются в распоряжении в настоящее время по итогам очень маленького исследования.

С научной точки зрения это клиническое наблюдение является логичным, так как опухоли с МСН обычно отличаются намного большим количеством мутаций, которые могут привлечь внимание иммунной системы, а также зачастую значительным числом иммунных клеток, которые уже окружают опухоль.  Это просто какой-то «счастливый союз» в мире иммунной онкологии!

Сейчас ведутся более обширные исследования с применением ингибиторов PD-(L)1 против КРР с МСН, и все с нетерпением ожидают их результатов. Если результаты небольшого предварительного испытания будут подтверждены, это станет крупнейшим научным прорывом в лечении пациентов с КРР и МСН за десятилетия!

Поэтому если вы — пациент с КРР и читаете сейчас этот пост, но еще не знаете свой статус МСН, я, как ваш «коллега по несчастью», рекомендую вам распечатать эту статью из New England Journal of Medicine и обсудить анализ МСН с вашим врачом!  Вы также можете обсудить с вашим врачом тот факт, что американская гастроэнтерологическая ассоциация сегодня рекомендует проверять всех пациентов с КРР на наличие у них синдрома Линча, что аналогично анализу на наличие МСН.  Пациенты с наследственным синдромом Линча, а также около 10-15% пациентов со спорадическим КРР имеют МСН.

В настоящее время ведется множество испытаний ингибиторов PD-(L)1 для пациентов с КРР и МСН – как в режиме монотерапии, так и в составе различных экспериментальных комбинаций лекарств.  Если у вас КРР с МСН, система поиска иммунотерапевтических исследований Института исследований рака является прекрасным источником информации для поиска таких испытаний и их обсуждения с вашим врачом.

Я не только хочу еще раз подчеркнуть свою личную уверенность в важности знания вашего МСН-статуса, я еще хочу поделиться сегодня чем-то очень важным.  Я хочу представить двух пациентов с МСН, которые сейчас участвуют в клинических испытаниях иммунотерапии посредством ингибиторов PD-(L)1, чтобы вы увидели, кто стоит за этими прогрессивными исследованиями. Я надеюсь, что их истории вдохновят моих «коллег по несчастью».  Я также надеюсь, что знакомство с ними вдохновит моих коллег-ученых, которые сейчас разрабатывают иммунотерапию следующего поколения для лечения рака. Так как я принадлежу сразу к обеим категориям, целью этого блога всегда было и будет объединение этих двух компонентов онкологического мира для того, чтобы они вдохновляли друг друга!

Очень важная оговорка

Прежде чем я перейду к рассказу об этих пациентах, я должен упомянуть, что блокада пути активации PD-1 НЕ гарантирует 100% ответ даже для пациентов с КРР и МСН, и возможно появление значительной токсичности. Поэтому, несмотря на то, что результаты лечения Леты и Стивена прекрасны и с точки зрения эффективности, и с точки зрения безопасности – нет гарантии, что опыт другого пациента будет аналогичным их опыту. Такова суть медицины (особенно экспериментальной!) – все пациенты разные с точки зрения эффективности и побочных действий/формирования токсичности.  Так что помним об этом и переходим к их вдохновляющим личным историям…

Лета Уитерс – первопроходец иммунотерапии для КРР

Лета была счастливой женой и мамой 3 мальчиков 9, 13 и 16 лет, когда она впервые столкнулась с симптомами рака кишки всего в 46 лет.  Как это часто случается с пациентами моложе 50 лет, ее симптомы ошибочно принимались за симптомы других заболеваний, пока она не настояла на колоноскопии.  Ее предупредили, что из-за ее возраста страховка, возможно, не покроет это исследование – но Лета продолжала настаивать, так как недавно у двух ее знакомых моложе 45 лет обнаружили КРР. Лета не сдается, если видит возможность, которой она должна воспользоваться.

У нее нашли опухоль размером с яйцо в правой части толстой кишки. 11 из 23 лимфоузлов были поражены раком, поэтому ее стадию определили как 3C.  Через 4 месяца жесткой цитотоксической химиотерапии в режиме XELOX/CAPOX результаты ее исследований были удовлетворительными. К сожалению, всего лишь три месяца спустя опухоли были обнаружены в ее легком, лимфоузле в грудной клетке, яичнике и брюшной полости. Ей поставили диагноз — неоперабельная 4 стадия – или, как я предпочитаю его называть, пока неизлечимая стадия…

В глубине души она была напугана. Она знала, какой прогноз у 4 неоперабельной стадии КРР. Она отправилась в MD Anderson, чтобы получить второе мнение.  Именно там она впервые услышала о биомаркере «МСН» и о тех хороших результатах, которые наблюдались в исследованиях ингибиторов PD-(L)1. Лета попала в группу тех самых 10-15% пациентов со спорадическим КРР, у которых есть МСН.

Одновременно изучая предложенное клиническое исследование, сочетающее два вида иммунотерапевтического лечения с контрольными точками: ингибитор PD-1  Opdivo (nivolumab) + ингибитор CTLA-4 Yervoy (ipilimumab), Лета приступила к стандартной второй линии цитотоксической терапии для КРР, которая называется FOLFIRI + Авастин (Бевацизумаб).  Ее опухоли реагировали на лечение, но ей пришлось несладко. Это лечение не щадило ее.

Столкнувшись со снижением качества жизни и самостоятельно изучив вопросы иммунотерапии ингибиторами контрольных точек и КРР с МСН, Лета решила вместо стандартного лечения выбрать клиническое исследование. Мест было очень мало, и ей пришлось несколько месяцев снова и снова обращаться со своей заявкой.  Наконец, ей предложили место – но ей нужно было немедленно решить, что она будет делать — «нырять с головой» в клиническое исследование или продолжать стандартную химиотерапию. Она решила выбрать исследование.

Лета подписала необходимые бумаги и начала участвовать в исследовании через несколько дней. Вот что она рассказывает: «Это было совсем не похоже на химиотерапию. Я встала с кресла для капельниц и чувствовала себя отлично. Ни тошноты, ни боли, ни усталости! Я хотела есть и чувствовала себя как обычно! После первого курса я выпила вина, закусила сыром и отправилась по магазинам! Да, это вам не химиотерапия». Единственное побочное действие, с которым она столкнулась — повышенные печеночные ферменты. С тех пор Лета трижды проходила контрольные исследования — они показали уменьшение или стабильность всех ее опухолей.

Еще одна завершающая цитата: «Я уверена в том, что именно это лекарство обеспечило мне и эти прекрасные результаты, и, что самое главное, вернуло мне качество моей жизни. Я чувствую себя как раньше. Я не чувствую себя больной, у меня больше нет плохих дней. Мне кажется, я вытянула счастливый билет с МСН, что дало мне возможность попасть в это исследование!»

На фотографиях ниже 1.) Лета изучает документы с информацией о клиническом испытании и 2.) чувствует себя прекрасно, будучи участницей испытания. Видео-интервью с ней можно посмотреть здесь.

2015-10_Leta Withers_2 2015-10_Leta Withers_4

Стивен Эстрада – первопроходец иммунотерапии для КРР

Стивену поставили диагноз 4 стадии КРР в очень молодом возрасте 28 лет. Он только закончил учиться и был готов строить карьеру.  Жизнь была прекрасна, пока не начали появляться симптомы ЖКТ, которые уже нельзя было игнорировать.  Из-за его молодого возраста никто не принимал его симптомы всерьез, даже когда ему дважды пришлось вызывать скорую.  К счастью, его терапевт внимательно отнесся к его жалобам, и в его толстой кишке обнаружили опухоль — но на момент постановки диагноза она уже метастазировала в брыжейку.

Ему сделали операцию и назначили 6 курсов тяжелой цитотоксической химиотерапии FOLFOX. Химию он переносил очень плохо – его вес упал до 50 кг, и было очевидно, что он очень, очень болен.  Была предпринята попытка провести радиохирургическое иссечение оставшейся опухоли, но ничего не вышло.  До своего тридцатилетия Стивену объявили, что у него неоперабельная 4 стадия.  На тот момент он был пока неизлечимым.

Он перешел на лечение в онкологический центр университета Колорадо.  Как это часто бывает у пациентов, которые были диагностированы в таком молодом возрасте, генетическое исследование показало, что у Стивена синдром Линча – и у него также есть МСН. Его новый онколог уже знал о хороших предварительных результатах клинических исследований с ингибиторами контрольных точек пути активации PD-1 у пациентов с КРР и МСН. Приняв к сведению совет своего нового доктора, Стивен начал клиническое исследование первой фазы ингибитора PD-L1 MPDL3280a (atezolizumab) + Авастин (Бевацизумаб).

Цитата: «Когда мне поставили первую капельницу, я почувствовал сильную боль в спине, которая продолжалась около двух дней…но после того, как она исчезла, я понял, что растворилась и та боль, которую вызывала моя опухоль. После второй капельницы я попал в больницу на 5 дней, так как у меня была температура 40 °С. Странно, но плохо мне не было…просто жарко. Мне сделали кучу анализов, чтобы понять, есть ли у меня инфекция. Но ничего не нашли и решили, что температура была связана с тем, что MPDL3280a активировал мою иммунную систему и распознал раковые клетки».

С тех пор Стивен прошел 3 контрольных исследования в рамках испытания – первоначально его опухоли уменьшились, а два последних исследований показывают стабильность опухолей.  Еще одна завершающая цитата от Стивена: «Дело не только в том, что моя болезнь под контролем…Я чувствую себя прекрасно. Я поправился килограмм на 20, я могу заниматься в спортзале 5 раз в неделю, и сейчас я пытаюсь вернуться на работу. Без этого лекарства я был бы истощенным, больным и, возможно, уже покинул бы этот мир».

На фотографиях ниже 1.) Стивен во время химиотерапии и во время иммунотерапии PD-L1 и 2.) Стивен и его насыщенная жизнь с друзьями на недавнем мероприятии, посвященном поддержке пациентов с КРР.

Stephen Estrada_3 Stephen Estrada_2

Я должен поблагодарить Лету и Стивена за то, что они разрешили мне поделиться их историями! Я считаю, что участники клинических исследований — невероятно смелые герои.  Невероятно смелые — потому что они подвергают свои тела лечению средствами, безопасность или эффективность которых до конца неизвестна. Герои — потому что данные, которые формируются за счет использования их тел (положительные и отрицательные), помогают определять лечение всех остальных будущих и нынешних пациентов с КРР!

Leta & Stephen_anti-PD1 Buddies

Я думаю, что истории Леты и Стивена являются примером надежды и потенциала той смены парадигмы в лечении рака в направлении иммунотерапии, которая в настоящее время наблюдается в онкологии.  Мне, как ученому – и как пациенту с 4 стадией – наблюдать за этим всем невероятно радостно.  К сожалению, предстоит проделать еще немало работы. Даже если взять те типы рака, которые реагируют лучше остальных (например, меланома), для многих пациентов лечение остается неэффективным.  Даже если и некоторые пациенты демонстрируют очень долгосрочные результаты, большинство не может этим похвастаться. Также есть типы рака (например, КРР с микросателлитной стабильностью – у меня как раз такой тип КРР), которые плохо реагируют на лечение иммунотерапией, о чем говорят последние результаты клинических исследований. По всем этим причинам в настоящее время ведутся интенсивные исследования с целью повысить частоту ответа (т.е. увеличить количество пациентов, которые реагируют на лечение), а также увеличить длительность воздействия (т.е. увеличить срок воздействия с конечной целью продлить его навсегда, что означает излечение!).

Наука всегда полна сюрпризов – и плохих, и хороших – так и бывает, когда пробуешь что-то в первый раз. Что я знаю наверняка, так это то, что и частота ответа, и срок воздействия увеличатся – неизвестно только, «когда» и «как» именно.

Я еще раз призываю всех пациентов с КРР обсудить анализ на МСН со своим врачом.  Что мы видим сейчас, в лице Леты и Стивена, — это лишь верхушка айсберга.  Я действительно верю в блестящее будушее иммунотерапии рака. Пристегните ремни…

One Comment on “Лица успешного иммунотерапевтического лечения колоректального рака: Часть 1

  1. Уведомление: Это марафон, а не спринт | Приключения_безнадежного_оптимиста

Добавить комментарий

Заполните поля или щелкните по значку, чтобы оставить свой комментарий:

Логотип WordPress.com

Для комментария используется ваша учётная запись WordPress.com. Выход /  Изменить )

Google+ photo

Для комментария используется ваша учётная запись Google+. Выход /  Изменить )

Фотография Twitter

Для комментария используется ваша учётная запись Twitter. Выход /  Изменить )

Фотография Facebook

Для комментария используется ваша учётная запись Facebook. Выход /  Изменить )

Connecting to %s

%d такие блоггеры, как: