Что же такое эта терапия ингибиторами рецептора эпидермального фактора роста? (с призывом к атаке в конце)

Исходный пост http://adventuresinlivingterminallyoptimistic.com/2015/03/21/what-the-heck-is-anti-egfr-therapy-with-an-audible-play-call-at-the-end/

Размещено 21 марта 2015 года Автор marsilje

У меня выдалась (относительно 🙂 спокойная неделя, поэтому я решил воспользоваться возможностью и написать еще один пост на тему «Ответы на общие вопросы», чтобы попытаться объяснить доступным языком новое лечение, к которому я недавно приступил в связи с моим КРР (лекарственное средство на основе моноклональных антител -ингибитор -EGFR (рецептора эпидермального фактора роста), под названием Цетуксимаб). Я понял, что и пациентам с аналогичным заболеванием, и людям вообще действительно интересно узнать, почему определенные лекарственные средства используются для лечения рака, как они работают и каково это — применять их на себе пациенту. Я думаю, каждый человек имеет право знать, что лекарство «делает в его организме», а научные процессы в лекарствах (особенно современных) зачастую поражают! Одна из моих целей, к которой я стремился сначала в разговорах с пациентами один на один, а теперь реализую через мой блог, — это попытаться изменить ситуацию.  Между избыточным количеством деталей и чрезмерным упрощением слишком тонкая грань, я постараюсь найти оптимальный баланс!

Кроме описания моего текущего лечения, во второй половине поста я расскажу о той стратегии атаки, к которой я прибег после исключения из клинического исследования (т.е. нескольких клинических исследований) несколько недель назад. Перефразируя Уильяма Конгрива (1697), фурия в аду ничто по сравнению с ученым-онкологом, исключенным из клинических испытаний! 🙂 Те из вас, дорогие читатели, кто уже знает, как работает терапия ингибиторами EGFR (или те, кто не настроен слушать лекции), можете сразу перейти ко второй части поста!

Итак – я знаю, что ты начал новое лечение недавно… Как бы это помягче сказать … –  ты вдруг весь покраснел, а прыщей у тебя больше, чем у целого класса пятнадцатилетних подростков – что это такое ты принимаешь и почему?

Короткий ответ: Я недавно стал получать еженедельные капельницы лекарственного средства на основе моноклональных антител, называемого Цетуксимаб, которое воздействует на рецепторы эпидермального фактора роста (EGFR) в моих опухолях.

Н-да – какой-то набор непонятных слов. Давай начнем с очевидного вопроса – что за фигня приключилась с твоей кожей?

Рецепторы эпидермального фактора роста присутствуют не только в моих опухолях, но также во всем организме, в первую очередь в коже. Некоторые исследования пришли к выводу, что кожная сыпь при лечении ингибиторами EGFR — хороший признак, так как кожная сыпь может означать большую вероятность того, что опухоли также подвергаются нужному воздействию (но, как и во всех правилах, среди пациентов могут быть исключения в любом направлении). Впервые я так радовался (наедине с собой 🙂 появлению прыщей! Ура! Дави этот рак! На самом деле, несмотря на ужасный внешний вид кожи, я себя неплохо чувствую – кажется, будто кожа немного обгорела и зудит – вполне терпимо. У меня не было других побочных эффектов от лекарства, например, тошноты и т.д.

Так, не было тошноты?  Погоди – разве это лекарство-ингибитор EGFR не является химиотерапевтическим средством??

Нет, это не химиотерапия. Это разновидность современного лечения от рака, которая называется «таргетная терапия». Она воздействует только на те клетки, в которых есть рецептор эпидермального фактора роста (например, опухоль КРР и кожа), а объем реакции зависит от того, какое количество рецептора присутствует, и/или насколько зависит тип клетки от сигнальной системы EGFR. Поскольку многие опухоли КРР особенно сильно зависят от сигнальной системы EGFR, это дает прекрасную возможность атаковать раковые клетки за счет правильной дозировки – без лишней токсичности для других органов (в отличие от традиционной химиотерапии!). Именно поэтому традиционные побочные эффекты химиотерапии в виде тошноты и т.д. отсутствуют. Кожа — исключение (в ней много EGFR), так что в виде побочки возникает кожная сыпь.  Цетуксимаб как антитело крайне избирательно связывается с EGFR, и это еще одна важная причина отсутствия побочек. Антитела более избирательны по отношению к своим мишеням по сравнению с большинством небольших молекул (из которых состоят, например, большинство принимаемых вами таблеток), которые вряд ли когда-либо смогут стать настолько избирательными – но антитела нужно вводить в вену, поэтому мне все равно приходится ездить в отделение химиотерапии.

Ладно – теперь мне понятно, почему побочные эффекты такого лечения отличаются от таковых у химиотерапии, но мне интересно, как такое лечение убивает раковые клетки?

Ох, это как раз попадает в категорию «тех самых простых вопросов с удивительно сложными ответами». Я расскажу три основных способа воздействия лекарственных средств на основе моноклональных антител — ингибиторов EGFR – и постараюсь не запутаться в сложных подробностях (там все ОЧЕНЬ сложно), при этом все-таки дать вам представление о том, как это все работает.  Хотя это все так непросто, да и эти три способа воздействия Цетуксимаба на рак не охватывают все то, что происходит во время атаки!

1.) Основной механизм воздействия №1: блокировка каскада передачи сигналов EGFR.

Из названия «Эпидермальный фактор роста» можно предположить, что это рецептор, активация которого – в широком смысле этого слова – вызывает рост клеток. Для обычного живого организма это хорошо (и необходимо). К сожалению, в случае рака данный процесс может быть захвачен и использован не только для содействия росту опухоли, но и для проникновения рака в другие ткани («метастазирование»), аномального развития кровеносных сосудов для питания раковых клеток («ангиогенез») и блокировки самоубийства клеток («апоптоз»), которое обычно имеет место, если клетки плохо себя ведут. Поскольку большинство опухолей КРР особенно зависят от этого контролируемого ими процесса роста, блокировка EGFR может остановить рост многих опухолей, а в некоторых случаях привести к их уменьшению. Цетуксимаб связывается с EGFR, физически блокируя фактор роста (EGF) и препятствуя его связыванию с рецептором. За счет этого он блокирует каскад сигналов роста и препятствует его активации. Даже если бы это был единственный механизм борьбы с раком, это уже было бы здорово, но погодите… есть еще имунная система!

2.) Основной механизм воздействия №2: Разрушение иммунных клеток за счет «антителозависимой клеточноопосредованной цитотоксичности (ADCC)»

Большая часть иммунной системы — «адаптивная иммунная система» – это та часть иммунной системы, которая, например, использует антитела для распознавания и связывания с опасными объектами в организме, маркируя их для уничтожения иммунными клетками. Например, вакцинация вызывает развитие антител к патогенным микроорганизмам, позволяя организму быстро справиться с этими микробами на случай появления их реальной версии. Лекарственные средства для борьбы с раком на основе моноклональных антител захватывают эту систему с добрыми намерениями – когда лекарство на основе антител EGFR связывается с раковыми клетками, продуцирующими EGFR, антитело выступает в качестве флажка для привлечения внимания иммунной системы. Иммунные клетки несутся на помощь и убивают раковую клетку, которая была промаркирована как опасная посредством прикрепленного к ней антитела.

3.) Основной механизм воздействия №3: Разрушение иммунных клеток за счет «комплементзависимой цитотоксичности (CDC)»

Вторая крупная часть иммунной системы — «врожденная иммунная система» – это более древняя часть нашей иммунной системы, у которой нет памяти и которая не использует крайне избирательные антитела.  Будучи менее избирательной, она распознает потенциальные угрозы для организма и сообщает иммунным клеткам о том, что возможно, существует какая-то опасность.  Воспаление — пример работы врожденной иммунной системы.  Одна часть врожденной иммунной системы — «система комплемента».  Данная система помогает активировать обычные иммунные клетки, чтобы они атаковали обозначенные объекты с «потенциальной опасностью». Связывание Цетуксимаба с раковыми клетками вызывает сигналы комплементов для активации уничтожения раковых клеток посредством CDC. Но… уничтожение посредством CDC не активируется в полном объеме для борьбы с раком (см. ниже).

Итак, это основные способы того, как Цетуксимаб борется с раком, но как я говорил, общая стратегия очень сложная и включает в себя еще больше компонентов, помимо описанных мною!

2015-03-21_What the Heck is anti-EGFR Therapy_Mad Scientist

Встречайте недовольного (или, возможно, сумасшедшего) ученого

Одна проблема механизма комплементзависимой цитотоксичностии, упомянутого выше, заключается в том, что иммунная система не в полной мере подготавливается для успешной активации комплементными сигналами от раковой клетки, связанной с Цетуксимабом, — поэтому CDC не активируется в полном объеме.  Другими словами, если бы CDC работала бы более активно, ей бы удалось уничтожить больше раковых клеток. Это привело, например, к научному исследованию по применению очищенных бета-глюканов (которые содержатся в разных продуктах питания, например, грибах, ячмене и дрожжах), чтобы попытаться подготовить иммунные клетки и полностью активировать CDC для борьбы с раком.

Хотя бета-глюканы использовались в разных культурах веками в качестве противораковых средств нетрадиционной медицины (чаще всего в виде азиатских грибов), лишь недавно было обнаружено их значимое объединение с противораковыми антителами в доклинических моделях рака, что привело к нескольким экспериментальным клиническим исследованиям на людях – дополнительно к активному медицинскому использованию в ряде стран, включая фармацевтическое одобрение в Японии.  Хотя это просто гипотеза, я задумался, а вдруг единичные факты противораковой активности бета-глюканов, о которых сообщалось в прошлом, наблюдались у пациентов с имеющимися естественными антителами к опухолям, эффективность которых возросла из-за поддержки CDC бета-глюканами. Это только гипотеза, но на самом деле наблюдались признаки эффективности в предварительных клинических испытаниях при совместном применении бета-глюканов наряду с лекарственными средствами на основе моноклональных антител, например, Цетуксимабом, а также существенная эффективность в доклинических моделях рака.

Именно по всем этим причинам я и пытался попасть в клиническое испытание несколько недель назад — в нем как раз используется очищенный 1,3-бета-глюкан (внутривенно) и затем Цетуксимаб. Поскольку я искал варианты лечения с низкой токсичностью, Цетуксимаб стал логичным кандидатом для моего следующего лечения. Когда я увидел доклинические данные об использовании 1,3-бета-глюкана с Цетуксимабом, а также первые намеки об эффективности в предварительном клиническом исследовании с известной низкой токсичностью, мне показалось, что попасть в это испытание будет легко.

Но как вы помните, меня исключили из испытания из-за моей меланомы, что на самом деле исключает меня из множества потенциальных испытаний. Здесь появляется очень недовольный (ну ладно, возможно, сумасшедший) ученый.

Пора в атаку

Начнем с того, что я никому не предлагаю делать то же самое, я не врач и поступал так на основании решений, принятых мною касательно моего собственного организма и моих собственных недоказанных научных гипотез. Я также сообщил моему врачу о том, что я делаю, потому что даже для Сумасшедшего ученого первым правилом должен быть медицинский принцип «Primum non nocere – Не навреди», который является частью более длинной Клятвы Гиппократа.

Когда меня исключили из испытания, я уже знал об использовании бета-глюканов в течение многих веков и в наше время многими натуропатами. Как я упоминал, безусловно, есть факты противораковой активности, но нет доказательств, полученных в ходе рандомизированных клинических исследований (к счастью, исследование, из которого меня исключили, идет полным ходом!). У меня были догадки на основании опубликованных доклинических исследований о том, что противораковая активность бета-глюканов может требовать совместного применения лекарственного средства на основе моноклональных антител, например, Цетуксимаба. Мне стало любопытно, насколько фактам противораковой активности, всплывавшим в течение многих лет, удалось выйти за рамки единичных, так как контроль эффективности приема бета-глюканов не выделял пациентов, которые одновременно принимали лекарственное средство от рака на основе моноклональных антител (например, цетуксимаб). Опять же, к счастью, рандомизированное клиническое испытание идет полным ходом, чтобы проверить эту научную гипотезу – но, к сожалению, меня исключили из испытания, и у меня может не быть времени ждать его результатов…

Заскрипели шестеренки недовольного (ладно, возможно, сумасшедшего) ученого мозга.

Продаются ли таблетки 1,3-бета-глюканов в свободной продаже? Да – проверено.

Достаточно ли безопасно принимать таблетки 1,3-бета-глюканов? Да – проверено. (Гиппократ выдохнул с облегчением).

Одним из важных научных вопросов оставался следующий: в клиническом испытании с бета-глюканами они вводятся в вену. Есть ли разница в приеме бета-глюканов в виде капельницы и в виде таблеток? Для многих лекарств есть большая разница. В случае с бета-глюканами: Нет (по меньшей мере, у грызунов). В ряде научных публикаций было показано, что бета-глюканы, принимаемые перорально, ведут себя аналогичным образом как с точки зрения иммунных эффектов, так и с точки зрения противораковой активности (при совместном применении с лекарственным средством на основе моноклональных антител, например, Цетуксимабом). Потенциальная проблема заключается в том, что люди ≠ грызуны, так что есть вероятность видовых различий. Но, по крайней мере, было похоже, что есть обоснованная вероятность того, что таблетки бета-глюканов могут показать аналогичный эффект на людях, как и в случае приема бета-глюканов в виде внутривенных капельниц.

Убедившись, что научное обоснование было правдоподобным, а токсичность — крайне низкой, и воспользовавшись опубликованным вариантом пероральной дозировки для животных в целях активации иммунной системы и противораковой активности (и после моего исключения из клинического испытания!) – будучи очень недовольным (ладно, возможно, сумасшедшим) ученым, я решил показать большой «фак» своему исключению из клинических испытаний, и теперь я активно принимаю таблетки 1,3-бета-глюканов с Цетуксимабом как один человек (n=1), в рамках «самоуправляемого клинического испытания» (и да, я также ем много грибов;) )

Так как это испытание с одним участником, я никогда не узнаю, помогли ли, навредили ли или вообще ничего не сделали принимаемые мной бета-глюканы.  Похоже, я использую свой организм в научном эксперименте … так и есть … но я ученый, и это самый важный исследовательский проект моей жизни…

Но мораль истории заключается в том, чтобы показать, каким удивительным и уникальным может быть мир пациента с раком 4 стадии. Пока Гиппократ доволен (не навреди!), ваш доктор в курсе, и существует научная правдоподобная возможность того, что какое-то действие может помочь, вперед.  Вы ничего не теряете, а потенциальный выигрыш огромен. Жизнь.

И да, вторая мораль истории заключается в том, что «фурия в аду ничто по сравнению с ученым-онкологом, исключенным из клинических испытаний:)»

2 Comments on “Что же такое эта терапия ингибиторами рецептора эпидермального фактора роста? (с призывом к атаке в конце)

  1. как правильно вводить Эрбитукс? Пришлось услышать две версии от врачей. Одни утверждают — нужно вводить хотя бы за день-два до введения химипрепаратов, чтобы антитело связалось с мишенью. Другие настаивают — как в инструкции — за час до введения химии. Интересно, какой стратегии придерживается Том?

    Нравится

    • Привет, Natti. Я ученый — доктор наук, не врач, но насколько мне известно, стандартный протокол в США подразумевает введение Эрбитукса и химиотерапевтических препаратов в один и тот же день, при этом Эрбитукс подается первым. Спасибо, что читаете мой блог! — Tom

      Нравится

Добавить комментарий

Заполните поля или щелкните по значку, чтобы оставить свой комментарий:

Логотип WordPress.com

Для комментария используется ваша учётная запись WordPress.com. Выход /  Изменить )

Google+ photo

Для комментария используется ваша учётная запись Google+. Выход /  Изменить )

Фотография Twitter

Для комментария используется ваша учётная запись Twitter. Выход /  Изменить )

Фотография Facebook

Для комментария используется ваша учётная запись Facebook. Выход /  Изменить )

Connecting to %s

%d такие блоггеры, как: